Inovaciones

Biomecánica y Biología de la Cascada Degenerativa de la Columna Vertebral

The Biomechanics and Biology of the Spinal Degenerative Cascade
 
Authors: Kern Singh, MD1, Daniel K. Park, MD1, Jay Shah, BS2, Frank M. Phillips, MD1
 
Affiliations: 1Department of Orthopaedic Surgery, Rush University Medical Center, Chicago, IL  2Rush University School of Medicine, Rush University Medical Center, Chicago, IL

Hace más de 25 años, Kirkaldy-Willis et al presentaron el concepto de una cascada de degeneración del segmento de movimiento espinal que invoca el desgaste progresivo del disco intervertebral y las articulaciones de las facetas1. (Fig. 1) Los autores enfatizaron la interdependencia de las articulaciones del disco y de las facetas para la función espinal normal y describieron cómo el trastorno o lesión de cualquiera de estas articulaciones conduce a fuerzas anormales y el deterioro del otro, el llamado efecto "trípode". Además describieron las características morfológicas de la degeneración espinal y postularon cómo éstas podrían estar asociadas con varios síndromes clínicos. A pesar de ser perspicaz, este algoritmo fue bastante mecanicista y, de acuerdo con los tiempos, destacó los trastornos biomecánicos asociados con la degeneración del segmento de movimiento. A lo largo de las décadas, hemos llegado a apreciar que la degeneración espinal implica una compleja interacción de eventos biológicos y biomecánicos que están predispuestos a factores genéticos y modulados por influencias ambientales.
 
La degeneración de la columna vertebral es una consecuencia inevitable del envejecimiento. Miller et al informaron un aumento en la degeneración discal del 16% a los 20 años a aproximadamente el 98% a los 70 años basado en grados macroscópicos de degeneración discal de 600 muestras de autopsia. Curiosamente, los autores señalaron que la degeneración discal lumbar ya estaba presente en varones de 11 a 19 años de edad y 10 años más tarde en las mujeres2. Aunque la degeneración espinal es inevitable con el envejecimiento, es típicamente asintomática. Un estudio de RM más reciente también ha logrado resultados similares3.

Kirkaldy-Willis et al postularon que la lesión o la tensión repetitiva a la articulación facetaria es un evento cardinal en la secuencia degenerativa espinal1. Más recientemente, el disco intervertebral
Ha recibido considerable atención como la fuente de la disfunción inicial del segmento de movimiento espinal. Butler et al sugirieron que la degeneración del disco probablemente es anterior a la artrosis de la faceta basada en un estudio de TC y MRI4. Los autores observaron que en 68 pacientes (330 discos / 390 articulaciones de faceta) había 144 discos degenerados y 41 niveles con osteoartritis de la faceta. La degeneración discal sin osteoartritis de la faceta se encontró en 108 niveles, mientras que todos menos uno de 41 niveles con degeneración de la faceta también tenían degeneración de disco4.
 
La amplia difusión de la aceptación de que el dolor espinal a menudo se origina en el disco intervertebral se pone de manifiesto por el anfitrión de los diagnósticos (incluida la discografía) y las intervenciones terapéuticas dirigidas hacia el disco. Sin embargo, la mayoría de los tratamientos para los llamados "discos dolorosos" han tenido resultados clínicos inconsistentes5, probablemente reflejando un enfoque relativamente poco sofisticado para entender el dolor espinal. Recientes datos que apoyan la idea de faceta (zygoapophyseal) conjunta mediada por el dolor han venido de los estudios de los pacientes que sostienen lesiones cervicales whiplash. Lord et al evaluaron el dolor articular zigapofisario cervical después de un latigazo cervical en un estudio diagnóstico doble ciego utilizando bloques de anestésicos locales controlados con placebo. 68 pacientes con una queja predominante de dolor de cuello y dolores de cabeza después de una lesión de latigazo cervical fueron evaluados. Los autores señalaron que entre los pacientes con cefalea dominante, los bloques comparativos revelaron que la prevalencia de dolor articular zygapofisario C2-3 fue del 50%. En general, la prevalencia de dolor articular zigapofisario cervical fue del 60% (intervalo de confianza del 95%, 46-73%) 6,7. Estos estudios apoyan aún más la interacción compleja de las articulaciones IVD y facetas en la salud y la enfermedad de la columna vertebral.
 
Nuestra comprensión de la degeneración espinal ha avanzado como hemos apreciado que la cascada degenerativa implica la interacción de ambos factores biológicos y biomecánicos. Los eventos bioquímicos son importantes en la patogénesis del proceso degenerativo, así como en las vías de señalización del dolor responsables de las características clínicas de la enfermedad. A medida que mejor apreciamos los aspectos biológicos de la degeneración espinal, los tratamientos menos invasivos y no abyectos diseñados para revertir estos procesos biológicos y restaurar el funcionamiento del disco y las facetas pueden convertirse en una realidad.

Disco intervertebral
La degeneración del disco intervertebral es una causa importante de discapacidad musculoesquelética en los seres humanos8-10. La degeneración se ha relacionado con el dolor lumbar; Sin embargo, la relación exacta entre los dos permanece incierta11,12. Las características macroscópicas  que caracterizan la degeneración del disco incluyen la formación de lágrimas dentro del anillo fibroso  (AF), deshilachamiento progresivo y deshidratación del núcleo pulposo (NP) con eventual pérdida de la distinción anular-nuclear8,9,13. Estas alteraciones patológicas resultan en cambios sustanciales en el funcionamiento del disco. Indudablemente, la degeneración discal es un  proceso multifactorial influenciado por la genética, condiciones de estilo de vida (incluyendo obesidad, ocupación y tabaquismo), carga biomecánica y evento bioquímico14,15.
 
Biomecánica del disco intervertebral.  El disco es capaz de convertir cargas raquídeas axiales en tensiones de aro de tracción en la Anillo Fibroso externo, al tiempo que permite el movimiento del segmento vertebral. Este comportamiento del   Disco Inter vertebral  depende de las propiedades biomecánicas distintas del NP y AF. El  rico proteoglicano   actúa como una masa interna semi-fluida, mientras que la AF rica en colágeno, actúa como un contenedor fibroso laminar16. Las propiedades hidrostáticas del disco se derivan de su alto contenido de agua que le permite soportar cargas tan grandes17,18.
 
El NP en un adulto joven, actúa como un fluido viscoso bajo presión aplicada, pero también exhibe rebote elástico considerable, asumiendo su estado físico original sobre la liberación19. Mientras  una función principal del NP es resistir y redistribuir fuerzas de compresión dentro de la Espina dorsal, la función principal del AF es soportar la tensión. La combinación única  de  propiedades Bioquímicas y biomecánicas de la FA y NP, permite que el disco intervertebral absorba y dispersa las fuerzas normales de carga experimentadas por la columna vertebral19,20. Cuando  una de estas dos unidades, ya sea la FA o NP, se ve comprometida, los cambios degenerativos se producen debido a la alteración en la distribución de la fuerza mecánica a través de la unidad funcional de la columna vertebral.
 
Horst y Brinckmann encontraron que la distribución del estrés a través del disco intervertebral y la placa terminal  vertebral depende del grado de degeneración del disco21. Bajo la compresión pura y la carga excéntrica-compresiva, el disco intervertebral lumbar sano demostró una distribución uniforme de la tensión a través del área entera de la placa final. Los discos severamente degenerados demostraron la misma forma uniforme de distribución de esfuerzos bajo carga de compresión, pero una distribución de esfuerzos no uniforme cuando se cargaron excéntricamente. Se encontró que la asimetría de la distribución de estrés en discos degenerados aumentaba tanto con el ángulo de inclinación como con el grado de degeneración. Se suponía que la distribución de tensiones asimétricas se producía debido a la naturaleza relativamente sólida del disco degenerado y su incapacidad para    ajustarce  a las cargas excéntricas. Estos resultados también han sido apoyados por estudios más recientes22,23.

Con la degeneración progresiva, parece que la proporción de la transmisión de carga se desplaza a los elementos posteriores. Yang y King midieron indirectamente fuerzas facetarias utilizando una célula de carga intervertebral para medir la carga transferida a través del disco11. El modelo predijo un aumento significativo en la carga de la faceta para los segmentos con discos degenerados. El aumento fue más prominente cuando la excentricidad de la carga de compresión aplicada aumentó posteriormente. Esta secuencia biomecánica de la degeneración del disco que conduce a la carga  del elemento posterior puede de hecho ser lo que se observa clínicamente en que la degeneración del disco suele preceder a la artrosis de la faceta4.
 
Clínicamente, una observación común es que la degeneración del disco crea inestabilidad de la columna lumbar y, por lo tanto, aumenta el rango de movimiento24. La interacción entre las propiedades geométricas y materiales del disco intervertebral, así como la competencia conjunta entre facetas son importantes para definir la estabilidad del segmento de movimiento involucrado25. Los estudios biomecánicos sugieren que los cambios en la estabilidad con la degeneración del disco son bastante complejos. El comportamiento cinemático de un modelo degenerativo simulado bajo carga compresiva y de cizallamiento fue estudiado por Frei et al26. Los autores encontraron mayores traducciones axiales bajo compresión en el modelo degenerado (nucleotomía) en comparación con el disco normal. En la cizalladura anterior, la traducción anterior fue menor en las muestras degeneradas que en las muestras normales. El cizallamiento anterior fue acompañado por un aumento significativo de la rotación de flexión acoplada en el modelo degenerativo. Esto se atribuyó a un aumento en la carga de la faceta en los especímenes degenerados durante la carga de cizallamiento anterior. Fujiwara y cols., Además, encontraron especímenes cadavéricos in vitro que los cambios de movimiento segmental eran mucho mayores en la rotación axial en comparación con flexión lateral, flexión y extensión27. Ochia et al también encontraron un incremento en los movimientos torsionales y de flexión y extensión in vivo28. Estos estudios cinemáticos en última instancia pueden estar relacionados clínicamente con el concepto de que el movimiento excesivo más allá de los tejidos blandos o las restricciones óseas normales provoca la compresión o estiramiento de los elementos neurales o la deformación del tejido blando29. Estas inestabilidades pueden causar movimiento anormal, fuerzas de contacto y acelerar la degeneración de la faceta y la osteoartritis. Finalmente, como señala Kirkaldy-Willis, con el avance de la degeneración el segmento de movimiento en última instancia, se vuelve menos móvil, aunque el movimiento restante puede ser ciertamente doloroso24. A medida que el disco se vuelve menos móvil, esto a su vez puede disminuir la resistencia intrínseca del disco y puede disminuir la nutrición al disco30.

Además de la inestabilidad espinal que crea la enfermedad degenerativa del disco, otra causa biomecánica competitiva para la degeneración del disco es la hipótesis del "desgaste". En este mecanismo, una serie de trauma mecánico menor al disco se acumula eventualmente creando debilitamiento de disco. Este debilitamiento resulta en una lesión adicional, y un ciclo vicioso que finalmente conduce a la degeneración del disco31,32. Si este modelo fue la razón principal de la degeneración discal, una suposición lógica sería que la carga física pesada, los trabajadores en particular, tendría un riesgo elevado a la degeneración del disco. La mayoría de los estudios han demostrado una asociación entre la carga física pesada y la degeneración del disco33-42; Sin embargo, un estudio de Friberg y Hirsch no encontró una asociación entre la columna vertebral ocupacional y   Degeneración radiográfica43. Otros estudios tampoco han demostrado una asociación clara33,44-48. Cualquiera que sea la etiología biomecánica de la degeneración discal, los investigadores han intentado definir una relación entre las alteraciones biomecánicas del disco intervertebral y la sintomatología. Más recientemente, la disfunción del disco asociada con el dolor de espalda axial que da lugar al denominado desarreglo de disco interno (IDD) ha recibido considerable atención. La resonancia magnética (MRI) es una valiosa herramienta diagnóstica para evaluar IDD49. La RM permite la determinación de la densidad de protones del disco indicativa del estado de hidratación y también puede identificar la presencia de desgarros anulares. Aprill y Bogduk describieron la zona de alta intensidad de resonancia magnética (HIZ), que creen que es representativa de un desgarro anular que se extiende hasta la periferia del disco50. El HIZ se puede ver en el spin echo T2 imágenes ponderadas como una señal de alta intensidad situado en la sustancia de la fibrosis anular posterior. (Fig. 2-3) El HIZ, se ha sugerido como, pero de ninguna manera se ha confirmado, asociado con el dolor de espalda axial discogénico51,52.
 
Modic et al describieron cambios adyacentes en la placa ósea que ocurren con degeneración del disco intervertebral53,54. Se identificaron cambios de tipo 1 (disminución de la intensidad de la señal en imágenes de spin-echo ponderadas en T1 y aumento de la intensidad de señal en las imágenes ponderadas en T2) en 20 pacientes, cambios de tipo 2 (aumento de la intensidad de señal en las imágenes ponderadas T1 e intensidad de señal isointensa o ligeramente aumentada En T2) en 77 pacientes, y los cambios de tipo 3 (disminución de la señal en T1 y T2) en 16 pacientes). Las secciones histopatológicas en los casos de cambio de tipo 1 demostraron ruptura y fisuración  De las placas terminales y el tejido fibroso vascularizado, los cambios de tipo 2 demostraron reemplazo de médula amarilla y los cambios de tipo 3 demostraron pérdida de médula ósea y esclerosis ósea avanzada. Estos cambios de intensidad de señal parecen reflejar un espectro de cambios en la médula corporal vertebral asociados con la enfermedad degenerativa del disco53.
 
Tratamientos mecánicos A medida que progresa la degeneración discal, se cree que el movimiento o inestabilidad anormal resultante es una causa competente de dolor espinal, probablemente relacionado con el estiramiento de los tejidos blandos y la estimulación de las terminaciones nerviosas libres24,25,55. A pesar de una comprensión precisa de lo que constituye la "inestabilidad" espinal sigue siendo elusivo, numerosos tratamientos destinados a reducir doloroso movimiento espinal se han descrito. La terapia física mediante ejercicios estabilizadores ha sido propuesta como un intento de reestabilizar la columna "inestable" 56,57. Este enfoque puede ser más eficaz cuando el movimiento segmentario doloroso es la consecuencia de la lesión y la disfunción del sistema muscular paraspinal que hace que el segmento de movimiento biomecánicamente vulnerable en la zona neutral. El diagnóstico clínico se basa en el informe de dolor y la observación de la disfunción de movimiento dentro de la zona neutral y el hallazgo asociado de movimiento intervertebral excesivo en el nivel sintomático.
 
Otras técnicas descritas para reestabilizar la columna vertebral incluyen terapias intradiscales tales como IDET (Intradiscal Electrothermal Therapy), que supuestamente intentan endurecer el segmento de movimiento alterando las fibras de colágeno dentro del disco intervertebral58,59. Los estudios histológicos de material IVD después de IDET han informado cambios histológicos de desnaturalización de fibrillas de colágeno en la fibrosis anular posterior60. Otro enfoque de restablecimiento
El uso de "dispositivos dinámicos" posteriores implantados que limitan pero no eliminan el movimiento. Estos dispositivos han sido ampliamente implantados en Europa para casos selectos de dolor de espalda mecánico con "inestabilidad". El reemplazo total del disco que proporciona estabilidad axial mientras que permite el movimiento, se está utilizando cada vez más para el tratamiento de la degeneración dolorosa del disco.

Articulaciones Facetarias
Las articulaciones de las facetas son verdaderas articulaciones sinoviales y sufren cambios degenerativos similares a los de la OA observados en otras articulaciones sinoviales11,61. Las articulaciones de las facetas son una de las estructuras estabilizadoras primarias del segmento de movimiento espinal62,63. A medida que la cascada degenerativa avanza y se pierde el soporte de la columna anterior, las articulaciones de las facetas soportan más peso y el fulcro se mueve dorsalmente para equilibrar el segmento de movimiento64. Con degeneración espinal progresiva, los patrones de carga de las articulaciones de las facetas están alterados27.
 
Fujiwara et al     realizaron un estudio biomecánico y de imágenes de la columna vertebral cadavérica humana en movimiento segmentario con el fin de determinar el efecto de la degeneración del disco y la articulación , oateoartrosis     en la flexibilidad segmentaria de la columna lumbar27. Los autores señalaron que:
La rotación axial fue la más afectada por la degeneración del disco. La degeneración de la  cara del  cartilago ,  especialmente el adelgazamiento del cartílago, causa laxitud del ligamento capsular, lo que puede permitir  movimiento anormal o hipermovilidad de la articulación facetaria. Los autores observaron una  Correlación lineal entre el adelgazamiento del cartílago de la cara y la degeneración del disco en el   cadaver  del  hombre. La degeneración del cartílago parecía aumentar aún más los movimientos segmentarios   Ya presente en el disco hipermóvil, degenerado.
 
Facetectomia 

Estudios  que  han sido realizados por Sullivan et al en la columna lumbar de los conejos blancos inmaduros para crear un modelo degenerativo mediada por la  faceta [65]. Los autores  desarrollaron Resección del proceso articular inferior en un lado en  un nivel vertebral seleccionado y en el  Lado opuesto al nivel adyacente. La altura del disco disminuyó a nivel quirúrgico en  50% de los discos a los 6 meses y 74% a los 12 meses. A los 9 a 12 meses, los discos  Mostró adelgazamiento de la FA posterior, hendiduras circunferenciales en la FA periférica y una  Aumentó el área así como la organización disminuida del NP. Las articulaciones de la faceta opuestas a la  La facetectomía comenzó a mostrar degeneración a los 6 meses. Los autores concluyeron que la  Facet joint protege el disco intervertebral de los esfuerzos rotatorios.
 
Indiscutiblemente, el complejo articular facetario tiene un papel importante en la estabilización de la unidad vertebral segmental27,32,62,66,67. A medida que la enfermedad discal avanza, se aplica un mayor estrés posterior  y Aceleración de la osteoartrosis facetaria. La osteoartrosis de la articulación facetaria resultante es  resultado de alterar  el movimiento espinal segmentario, alterando las fuerzas mecánicas experimentadas por el  disco intervertebral.
 
Factores biológicos.

Las células que residen en el  AF y NP regulan activamente la homeostasis del tejido IVD. Estas células mantienen un equilibrio entre el anabolismo y el catabolismo mediante la modulación de una variedad de sustancias incluyendo citoquinas, enzimas, inhibidores enzimáticos y factores de crecimiento.
En forma parácrina y / o autocrina13,68-70. Los reguladores anabólicos incluyen factores de crecimiento polipeptídico, tales como el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), el factor de crecimiento transformante β (TGF-β) y las proteínas morfogenéticas óseas (BMP). Otras moléculas pequeñas, como el péptido sintético de las proteínas de enlace, también han sido reportadas como reguladoras de la síntesis de la matriz13,70,71. El proceso catabólico también está mediado por varias enzimas, tales como metaloproteinasas de matriz, agrecanasas y citoquinas72,73. La degeneración de una IVD resulta de un desequilibrio entre los procesos anabólicos y catabólicos, o la pérdida de metabolismo en estado estacionario que se mantiene en el disco normal. Este delicado equilibrio homeostático afecta también a la biomecánica del IVD. Un DIV sano es poblado por al menos dos tipos de células morfológicamente distintas74-79. La mayoría de las células son pequeñas y redondas, similares a los condrocitos. Se cree que el segundo tipo de células es un remanente de la notocorda primitiva y tiene un aspecto vacuolado y depósitos de glicógeno intracelular prominentes. Alrededor de estas células es una matriz rica en gran agregación de proteoglicanos (PGs). Esta matriz absorbe agua permitiendo que el NP resista fuerzas de compresión. Con la degeneración discal, las células condrocíticas son reemplazadas por fibrocitos que sintetizan el colágeno tipo I9. La síntesis de referencia del colágeno tipo II también disminuye, alterando la reticulación de la fibra de colágeno72,73,80. Adicionalmente, existe una pérdida progresiva de la matriz PG que da como resultado la deshidratación IVD y la desecación dentro de la NP. Estos cambios crean una construcción biomecánica más débil para resistir las fuerzas de compresión y de cizallamiento81. Por último, se observa una disminución general de la densidad de las células del disco con la edad y la degeneración. En estudios de discos intervertebrales humanos, Gruber et al informaron que la apoptosis, o muerte celular programada, explica en gran medida esta despoblación en el tiempo, y que las intervenciones que  Retardar o detener la muerte celular apoptótica puede constituir un medio para tratar la enfermedad degenerativa del disco74.

Además de la mediación de la degeneración del disco, los eventos bioquímicos parecen desempeñar un papel importante en la producción de dolor vertebral incapacitante13,81,82. Los eventos bioquímicos involucrados en la producción de dolor discogénico parecen incluir la producción y liberación de mediadores inflamatorios y citoquinas del disco, el crecimiento vascular en fisuras anulares y la estimulación de las terminaciones nerviosas libres en la región más externa del disco83-85.
 
Los estudios han sugerido la nutrición como un factor importante en la patogénesis de la enfermedad discal9. Con el fin de mantener el metabolismo en estado estacionario de las células, el IVD requiere una nutrición adecuada, que se logra mediante la difusión de nutrientes a través de las placas finales y en el IVD. El traumatismo, el tabaquismo y otros factores que afectan la integridad de las placas terminales y de la vasculatura de la placa final pueden afectar a la difusión y perturbar la nutrición de las células del disco86. Los canales vasculares en la placa final del disco intervertebral son particularmente vitales para mantener la nutrición del NP avascular. En discos degenerativos, la capacidad de difusión disminuye creando una menor tensión de oxígeno, disminución del pH y acumulación de subproductos catabólicos. Típicamente, los canales vasculares en la placa final proliferan para mantener una nutrición adecuada del disco. Se ha afirmado que la inducción de nuevos vasos sanguíneos en la placa final es facilitada por la activación de enzimas tales como las metaloproteinasas de matriz 87; Lo que lleva a la creencia de que con la lesión IVD la activación de estas enzimas es la causa del aumento de la inflamación dentro del disco. Esta inflamación es el precursor de la degeneración posterior, culminando en un círculo vicioso
De degeneración acelerada. También hay informes de que estos canales finalmente desaparecen con la degeneración del disco y eventualmente quedan obliterados con calcificación88,89. Se necesitan más investigaciones utilizando la microangiografía y el análisis inmunohistoquímico para determinar si la pérdida de vascularidad en la placa final puede ser revertida.
 
Los factores genéticos juegan un papel significativo en la cascada espinal degenerativa. Un estudio doble de Sambrook et al examinó la hipótesis de que la degeneración discal tiene un componente genético importante. Se obtuvieron resonancias magnéticas de la columna vertebral para 86 pares de gemelos monozigóticos (MZ) y 154 gemelos dizigóticos (DZ). Se encontró una influencia genética sustancial en la degeneración discal90. Otras predisposiciones genéticas a la degeneración discal han sido sugeridas por otros estudios sobre el polimorfismo del gen del receptor de la vitamina D91,92. Los autores observaron que en 205 adultos jóvenes, la variación alélica (alelo Tt) en el gen del receptor de vitamina D se asoció con degeneración discal de varios niveles y severa. Indiscutiblemente, el efecto genético en la cascada de la degeneración del disco requiere el análisis adicional.
 
Premisa para la Terapia Biológica
Las opciones de tratamiento actuales para la enfermedad degenerativa del disco tratan su síntoma clínico, es decir
Dolor, en oposición a la raíz patofiológica del trastorno. Además, los
Estrategias como la fusión del segmento de movimiento involucrado no son confiables e incluso pueden crear inestabilidad a niveles adyacentes o incluso degeneración de nivel adyacente93. En años recientes,
Se han empezado a estudiar tecnologías como el reemplazo de discos, destinadas a restablecer cierto grado de movimiento en el segmento involucrado, mientras que la eliminación del dolor 94. Sin embargo, estos
Las técnicas de preservación del movimiento son apropiadas para las etapas más avanzadas de la columna vertebral
degeneración. Con una mejor comprensión de la secuencia de eventos biológicos y biomecánicos asociados con la degeneración espinal viene la oportunidad de intervenciones anteriores (Fig. 4). Con la degeneración temprana del disco y / o de la faceta, las estrategias biológicas dirigidas invertir o retardar el proceso degenerativo son atractivas.
 
Las terapias biológicas pueden ser consideradas terapias modificadoras estructurales (aquellas que revierten o retardan la degeneración del disco o de la faceta) y / o terapias modificadoras de los síntomas (aquellas que proporcionan alivio del dolor). Se han sugerido varias estrategias biológicas para reparar o regenerar el disco5,60,95. Debido a que el disco tiene sólo una capacidad intrínseca limitada para la regeneración, los enfoques terapéuticos se orientan generalmente hacia la mejora de la producción de matriz inyectando proteínas o utilizando terapia génica. Algunos investigadores han comenzado a aumentar la capacidad intrínseca de regeneración trasplantando células al disco para reparar la matriz de disco dañada96-98. Una estrategia para prevenir, detener o revertir la degeneración del disco intervertebral es aumentar la acumulación de la matriz extracelular mejorando su síntesis y / o inhibiendo su degradación a través de la introducción de proteínas biológicas directamente en el IVD. Existen varios candidatos que cumplen con estos requisitos; Sin embargo, una comprensión completa de todos los factores involucrados está lejos de ser completa. Los factores que mejoran la síntesis incluyen TGF-β1, BMP-2 y BMP-7. Los estudios in vitro ya han
Demostrado que la aplicación exógena de estos factores de crecimiento puede Crearse la síntesis de la matriz extracelular por células IVD99-102. Además de aumentar la síntesis de PGs, se ha demostrado que la aplicación de BMP-7 aumenta la altura del disco en conejos normales y retrasa la pérdida de altura del disco en un modelo de degeneración de disco intervertebral100,103. El bloqueo del efecto de los factores catabólicos también es prometedor. Se reconoce que la MMP-13, también conocida como colagenasa-3, es la enzima de degradación más potente del colágeno tipo II, un componente principal de IVD104.105. La degradación del colágeno del disco a su vez altera la homeostasis del disco y afecta la capacidad del IVD para resistir los esfuerzos de compresión y de tensión. Por ejemplo, la activación de las MMP puede dar lugar a una pérdida del 80% del contenido de glicosaminoglicanos en el tejido y la destrucción de la matriz de colágeno106. Estos cambios dan lugar a hinchamiento de la matriz y disminución de la resistencia mecánica del disco. Los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas de la matriz (TIMP) son inhibidores endógenos de las MMP y probablemente desempeñan un papel crucial en la regulación de la degradación de la matriz82,107. Estudios recientes han demostrado que la transferencia génica de TIMP-1 a células NP in vitro aumentó la síntesis de PG hasta cinco veces en comparación con los controles108. A pesar de estos datos prometedores, los factores de crecimiento exógenos tienen una vida media corta y afectan la DIV durante un tiempo limitado109.

Para proporcionar una respuesta más prolongada a la IVD, el enfoque de los biológicos ha cambiado a la terapia génica. En un estado patológico que es de naturaleza crónica, un efecto sostenido de los tratamientos biológicos es primordial. La terapia génica dirige a una célula diana a sintetizar una proteína deseada utilizando un vector viral o no viral para incorporar una secuencia genética en el genoma del huésped110. Esta modalidad de tratamiento prometedora se ha mostrado tanto in vivo111 como in vitro112 para regular la producción de matriz por el IVD cuando se introdujo ADNc para TGF-β1 en el disco a través de un vector adenoviral. También se han publicado resultados que demuestran que la transferencia de ADNc de BMP-2 al disco por inyección de vector de adenovirus recombinante invierte la pérdida temprana de altura de disco113. El colágeno tipo II, el más destacado
Colágeno en el IVD, la síntesis también ha sido promovida por la transferencia del gen Sox9114. Para aumentar el efecto de la transducción génica, la terapia génica combinada con TGF-β1, IGF1 y BMP-2 reveló un efecto aditivo115. Estos estudios son prometedores, sin embargo, como con otros tratamientos biológicos, existen obstáculos que previenen el uso rutinario de estas técnicas en pacientes humanos. La seguridad de la utilización de vectores virales para la transferencia de genes en primer lugar necesita ser evaluado.
 
Debido a que la degeneración del disco intervertebral se asocia con la pérdida de células sanas, la terapia génica puede no producir una respuesta robusta en comparación con la repoblación del disco con células sensibles. Por lo tanto, otro método para revertir la degeneración IVD intentado por el investigador es la inyección de células. Dos fuentes potenciales son células de disco autólogas y células madre mesenquimales. La primera es menos ideal ya que estas células tendrían que ser cosechadas intrusivamente a partir del propio disco degenerativo del paciente y estas células pueden ser anormales. Las células del estroma de la médula, por otro lado, pueden ser un candidato ideal. Estas células podrían utilizarse utilizando dos enfoques diferentes. Una es a través de la inyección de células pluripotentes que se diferencian por inyección in vivo para reparar tejido no funcional o generar tejido nuevo116. Otro enfoque es una combinación de terapia génica y administración celular. Las células pluripotentes manipuladas con la incorporación de un gen específico reimplantado de nuevo en el animal que proporciona células sanas para repoblar el disco y proporcionar una mayor producción de la proteína deseada117,118.
 
No importa qué tratamiento biológico se utiliza, todas las estrategias dependen de la nutrición adecuada de las células o tejidos en el disco17. Con degeneración avanzada, el suministro de
Nutrientes es perturbado por la esclerosis de la placa final. Sin una nutrición amplia, cualquier terapia biológica no funcionará. En estas situaciones, las estrategias tradicionales seguirán siendo el pilar del tratamiento. Además, si la estabilidad del segmento de movimiento está significativamente comprometida debido a la degeneración severa del disco o la artropatía de la articulación de la faceta, los tratamientos biológicos probablemente fallarán.

En última instancia, con una mejor comprensión de la secuencia de eventos biológicos y biomecánicos asociados con la degeneración espinal, la oportunidad de intervenciones anteriores se hará evidente. Con la degeneración temprana del disco y / o de la faceta, las estrategias biológicas dirigidas invertir o retardar el proceso degenerativo son atractivas; Un enfoque paso a paso de tratamiento surgirá (Fig 4]. En las primeras etapas de la degeneración, la inyección de factores biológicos probablemente será suficiente. A medida que avanza la degeneración, predominará la utilización de la terapia génica y el trasplante de células exógenas. Sin embargo, surge la dificultad de decidir qué pacientes con degeneración temprana se volverán sintomáticos y que pueden justificar la intervención. Quizás un perfil genético sofisticado o la identificación de marcadores de degeneración sintomática facilite estas decisiones.
 
 
Conclusión La degeneración afecta significativamente la carga y el comportamiento cinemático de la columna vertebral. Además, se observan cambios a nivel molecular como proteoglicano intradiscal y el contenido de colágeno tipo II disminuye y las MMP se incrementan. A lo largo de las décadas desde que se presentó por primera vez la cascada degenerativa, hemos llegado a apreciar que la espina dorsal
La degeneración es el resultado final de la interacción entre alteraciones sutiles en las propiedades mecánicas y bioquímicas del disco intervertebral y del complejo de la articulación facetaria. A medida que obtengamos más información sobre la cascada degenerativa, el tratamiento de la degeneración espinal sintomática puede eventualmente involucrar una combinación de procedimientos reconstructivos menos ablativos y manipulaciones biológicas..

Figura Leyenda Figura 1: Esquema de Kirkaldy-Willis que demuestra un mecanismo propuesto para la degeneración de discos y facetas1.
 
Figura 2: Biología de la disrupción del disco. Colección Ciba (Frank Netter, CIBA COLECCIÓN DE ILUSTRACIONES MÉDICAS Recopilación de Pinturas sobre la Anatomía Normal y Patológica del Sistema Nervioso)
 
Figura 3: Una resonancia magnética sagital que demuestra un espacio discal degenerado, colapsado L5-S1 como se evidencia por la pérdida de altura del disco y la disminución de la señal T2. La flecha blanca apunta a un área a lo largo del anulus posterior que exhibe una señal T2 aumentada representativa de una zona de alta intensidad (HIZ).
 
Figura 4: Una representación esquemática de las opciones terapéuticas incluyendo biológicos y tratamientos tradicionales.

 

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